作者：丁勝（全球健康藥物研發中心主任、清華大學藥學院院長）
編者按
“戰疫”是一場人類與病毒的較量，也是一場科研與時間的賽跑。新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情發生以來，廣大科研工作者全力以赴進行攻關，廣大醫務工作者科學用藥，挽救了更多的生命。截至3月4日，我國治愈人數已超過49000人。同時，民眾強烈期盼特效藥能夠早日問世。本期邀請全球健康藥物研發中心（GHDDI）主任、清華大學藥學院院長丁勝詳解抗病毒藥物研發，闡釋新藥研發的理念、手段和規律。
新藥研發的背后有一套嚴謹的邏輯和科學機制作為支撐。全球健康藥物研發中心（GHDDI）于2016年成立于北京，是由比爾·蓋茨及梅琳達·蓋茨基金會、清華大學和北京市政府聯合發起成立的一個獨立運營、非營利性質的新藥研發機構。通過匯聚世界頂尖資源、發揮中國獨特優勢，建設世界領先的新藥研發與轉化創新平臺，致力于解決包括中國在內的發展中國家面臨的重大疾病挑戰，今年也對我國抗病毒藥物研發作出了重要貢獻。如今，民眾強烈期盼特效藥能夠早日問世。那么，如何科學研發抗病毒新藥？
醫護人員在一線工作。新華社發
針對新冠病毒的藥物研發策略
新藥研發沒有捷徑，開發一種全新的藥物到最終獲批上市一般至少需要10年的研發周期和10億美元的投入。同時，新藥研發的風險高且失敗率高，是一條漫長的荊棘之路。針對新型冠狀病毒的藥物研發（包括臨床試驗）也是一套完整而嚴謹的科研體系，背后有其自身特定的科學規律和嚴密邏輯作為支撐。
新型冠狀病毒肺炎疫情來勢兇猛，臨床上亟須做出快速響應并找到有效的治療方案。與此同時，人類與病毒的抗爭更是一場持久戰，在針對新型冠狀病毒的藥物研發中，科研人員需同時做好短期和中長期考慮。
短期研究重點：面對突發疫情，時間是關鍵。采用“老藥新用”的研發策略，即進一步驗證至少已經完成臨床Ⅰ期的安全性有一定保證的藥物，可以節省臨床前和部分臨床研究時間，大大縮短藥物研發的時間成本，是針對突發性疾病、迅速緩解當前疫情最有效的藥物研發手段。
中長期研究重點：研發針對不同人群且對病毒具有良好活性和選擇性的創新療法，以及相應的保護性治療措施是未來的防治關鍵。與此同時，還需盡量減少耐藥性的發生及其影響，以維護這些藥物的療效。
醫護人員在工作。新華社發
對抗新冠病毒，有哪些潛在療法
潛在的抗冠狀病毒療法可以分為兩類：一類直接針對新型冠狀病毒，另一類則以人體為導向。由于病毒必須進入宿主細胞內復制才能發揮功能，因而設計抗病毒藥物時，可分別針對病毒侵入宿主細胞并完成生命周期時病毒與細胞受體相互作用、基因復制、轉錄及轉譯等過程中的一系列靶點進行研發。除了上述針對病毒進行藥物研發之外，還可以以人體為導向，針對病毒引起的機體免疫反應尋找治療藥物。在病毒感染的早期，可以通過干擾素或先天免疫受體的激活，適當提高/激活人體自身的免疫來對抗病毒。針對重癥晚期/免疫過激患者，由于患者受到自身免疫系統的過激攻擊，則可以考慮使用免疫抑制的藥物或機制來調節。此外，還可以針對宿主和病原體相生相克的機制/靶點來治療。當前，疾病的主要治療方式包括小分子靶向藥物、生物大分子藥物、基因治療、細胞治療、中藥治療以及醫療器械等，分別在新冠肺炎治療中的潛在應用如下。
化學小分子靶向藥物：小分子靶向藥物是當前有望用于治療新冠肺炎的藥物類型之一，現已有多個小分子藥物進入臨床試驗階段，需進一步驗證其針對新冠病毒的有效性和安全性。
第一類：蛋白酶抑制劑
針對艾滋病毒研發的抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋片（Lopinavir/Ritonavir，商品名：克力芝）能夠有效抑制蛋白酶在病毒復制及病毒發揮功能過程中的重要作用，從而干擾病毒的裝配過程使之不具備傳染性，并最終阻止病毒感染。低劑量的利托那韋可以抑制肝臟對洛匹那韋的分解代謝，達到提高洛匹那韋的生物利用度的效果。因此，聯合使用兩種蛋白酶抑制劑可以有效提高抗病毒治療效果。艾滋病毒與新冠病毒的蛋白酶活性有相似之處，但是靶點結構存在差異。所以此藥物對新冠病毒是否真的有效還需通過嚴謹的臨床驗證，必須謹慎使用。
第二類：RNA依賴性RNA聚合酶（RdRP）抑制劑
瑞德西韋（Remdesivir，GS-5734）是一款由吉利德公司開發的核苷類似物，是一種廣譜抗病毒藥物。該藥曾用于抗埃博拉病毒感染的臨床試驗，但結果并不理想。瑞德西韋作用于RdRP，通過抑制病毒RNA復制達到抗病毒效果。既往研究證實瑞德西韋對SARS和MERS具有一定有效性，根據新冠病毒的催化位點結構與SARS及MERS的催化位點結構的相似性，可以推測此藥物針對新冠病毒的作用靶點可能也同樣有效。目前針對瑞德西韋的臨床Ⅲ期試驗已經啟動，預計在今年四月底完成。
另外一種RdRP抑制劑法維拉韋（原名“法匹拉韋”，Favipiravir）是一類對流感重癥和耐藥患者具有很好治療效果的已上市的廣譜抗病毒藥物，同樣可以有效阻止宿主細胞內病毒的復制，目前正在開展針對新冠病毒的臨床研究。
第三類：靶向宿主的抗病毒藥物
除以上兩種藥物以外，還有一類能夠通過靶向宿主調節新冠病毒與宿主之間相互作用并有效抑制病毒侵襲人體細胞的小分子藥物，也可能具有一定的治療潛力。其中包括已在臨床上用了70多年的抗瘧藥氯喹，用于自身免疫疾病治療的羥基氯喹，為流感病毒而開發的阿比多爾等。這類藥物針對的是病毒入侵人體細胞、細胞融合作用間的靶點，且安全性也有一定保障。基于當前臨床治療的迫切需求，此類藥物已納入第六版診療方案。
生物大分子藥物：此類藥物專一性比較高，藥物在體內的持續性、依從性強，但其生產成本高，且由于其只作用于細胞膜和膜外，無法進入細胞內，所以靶點存在局限性。目前在新冠病毒的研究中沒有找到相關的特異性抗體并進行臨床試驗。同時，通過從部分具有足夠濃度有效抗體的新冠肺炎康復者血漿中提取中和抗體，去除潛在有害成分后可以用于治療危重病人，但不大可能大規模推廣。
基因治療是一種近些年開發出來的疾病治療手段，通常是以轉基因的方式彌補缺失功能的基因或加強基因功能，現已發展了多種方式，比如精準的基因編輯。不過目前還沒有針對新冠病毒的基因療法，這種方法一般是針對慢性的、長期的病毒感染，例如對人體細胞進行基因編輯，從而使病原體喪失對細胞的侵染能力，或通過RNA干擾抑制病毒基因表達等。
細胞治療也是近些年開發出來的疾病治療手段，其中一種細胞治療手段是補充、取代缺失的細胞，比如使用干細胞；另外一種是通過移植細胞分泌的細胞因子對機體免疫進行調節，這種方式不是對細胞進行補充或者取代，隨后這種移植的細胞就會消失；還有就是移植的細胞可以靶向攻擊特異有害細胞，比如CAR-T細胞對癌癥細胞的特異性識別和清除。細胞治療在新冠肺炎的治療中是有研究的，比如用間充質干細胞進行免疫調節。未來還可以考慮用特異性的干細胞進行組織修復和再生；干細胞來源的類器官可以進行疾病模型建立和藥物篩選等。
保護型“治療”方法：長期來看，科研工作者需要思考的不僅僅是在感染后如何用藥物治愈病人，還需要研究如何預防人們被病毒感染。保護性治療就是指針對健康人群進行藥物干預的方式，但其對于安全性的要求非常高。比如疫苗，就是一種常見的保護性治療手段。此外，還包括抗病毒藥物保護及免疫調節保護。隨著技術的不斷進步，疫苗的研發速度也越來越快，但研究的風險依然很大。即使在動物實驗完成后，也曾經出現過非但沒有對人群進行保護，反而加重感染的情況。因此依然需要進行嚴格的臨床安全性、有效性評估。在抗病毒藥物的安全性、有效性確定后，有選擇的對這些藥物進行保護性臨床試驗也具有意義。此外，還有可能會面臨著疫情結束后資金投入不足、大規模生產技術成本等問題，距離真正可以投入市場還要等待幾個月甚至幾年的時間。
醫療器械治療：除了藥物治療外，依靠醫療器械進行的呼吸支持治療，如氧療、有創機械通氣、體外膜肺氧合（ECMO）、循環支持等治療方式在此次新型冠狀病毒肺炎的重癥和危重癥患者治療中也發揮了重要作用。
中藥治療：新冠肺炎屬于中醫“疫”病范疇，其研究思路和西藥不一樣，不是針對確定的靶點，而是通過系統性的方式治愈疾病。通過對病人觀察治療的深入，在總結分析全國各地中藥診療方案、梳理篩選各地治療經驗和有效方藥的基礎上，需通過嚴謹的臨床試驗判斷其有效性和安全性。
口罩生產企業抓緊復工生產。新華社發
如何指導臨床用藥救治生命
目前，還沒有出現官方認可的針對新冠病毒的特效藥，大多數潛在治療方案仍處于臨床試驗階段，其效果還有待進一步觀察和驗證。那么在特效藥出現之前，人們在臨床用藥上還可以做些什么？
對于藥物研發而言，臨床試驗是一個必須經歷的過程。對某種藥物的適應證、安全性和有效性沒有經過充分驗證的情況下，大規模用藥的風險很大。
然而臨床試驗也面臨著諸多挑戰。以“隨機、對照、雙盲”為特征的 RCT（Randomized controlled trial）試驗是現代醫學驗證藥物療效的“金標準”。但同時也面臨著時間、臨床設計的嚴謹性、對照選擇及隨機分組不合理、樣本量不足、變量控制不充分、臨床結局指標不確定、倫理問題等諸多挑戰，從而有損臨床研究證據質量，造成病例資源浪費，甚至可能影響患者的治療。
在此情況下，采用真實世界數據（Real world evidence），通過回顧性的隊列研究和病例對照研究，來更多地觀察病人表現，進行初步判斷、數據整合，能夠與RCT試驗進行互補，初步判斷某種藥物是否可能有效，并幫助臨床試驗的制定者改進、優化試驗設計，增強臨床試驗在真實世界的結果可外推性。
同時，臨床試驗必須嚴格遵循既定的研究策略，規范、科學、有序地開展。但疫情迫切，在尚沒有通過臨床試驗驗證有特效藥的情況下，還可以采用“超標簽使用（指已經上市的藥物，在其已經批準的適應證以外進行使用）”和“同情用藥（指未上市的藥物，特殊情況下在一定范圍內用于治療）”等解決方案，小范圍給藥治療，待有更多臨床證據表明某類藥物對新冠病毒治療的有效性和安全性之后，再討論擴大規模的應用。
藥物研發是一套完整而嚴謹的科研體系，背后有其自身特定的科學規律和嚴密邏輯作為支撐。針對新冠病毒的藥物研發，短期內可以聚焦“老藥新用”策略，同時搭配高效、合理、優化設計的臨床試驗，輔以嚴謹的其他用藥考量，加速對病患的救治。此外，新疫情的暴發對整個國民經濟造成的損失遠遠大于開發很多個藥物的成本。所以針對這類公共衛生和重大傳染性疾病，早期預備研發極為重要，且有賴于國家層面的中長期戰略布局、統籌規劃、資源合理分配以及可持續性研究投入。
面對來勢洶洶的新冠肺炎疫情，GHDDI和清華大學藥學院攜手在第一時間正式向全社會研究機構和科研人員開放了相關技術平臺和藥物研發資源以及其他新藥研發能力，旨在與社會各界共同加速針對新型冠狀病毒的藥物研發。1月底，針對新型冠狀病毒研究的一站式科研數據與信息共享平臺“Targeting 2019-nCoV”已正式上線，內容涵蓋：新冠病毒全球研究進展實時跟蹤，新冠病毒靶點分析、3D建模數據，以及冠狀病毒歷史藥物研發數據下載和藥物研發策略回顧等，相關領域的藥物研發人員、臨床工作者和社會公眾可以實時跟蹤和查詢相關訊息。期待在這些努力之下，我們能夠早日找到有效治療藥物，共克時艱。
《光明日報》（ 2020年03月05日 16版）
